来源：雪球App，作者： 佰傲谷，（https://xueqiu.com/1222332425/198538144）
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9月15日Nature子刊Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇名为“Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies”的文章，文章介绍了TRP离子通路在各种疾病中的应用前景及临床状况。本文分上下两篇，上篇将就TRP通路，TRP通路应用的前景和可适用疾病展开赘述。
瞬时受体电位 (TRP) 离子通路瞬时受体电位 (TRP) 离子通路，是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白。在感觉知觉和细胞生理中具有多种作用。
1969年当光感缺陷型突变果蝇暴露于连续光中仅显示瞬时受体电位，后来发现这是由于缺乏编码离子通道的基因导致的，这个基因就被称为TRP，然而这实际上是一个误称，野生型通道实际上是会产生连续的电流。
哺乳动物TRP通路总科共有28种，人类具有其中27种，通过对序列同源性的分类，整个总科被分为六个亚科，分别为TRP1-7，TRPV1-6，TRP m1-8，TRPML1-3，TRPP3和TRPP2，由于这些亚族是基于序列同源性而非功能性产生，不同种TRP之间通常没有共同之处。
图：不同TRP亚族的代表性结构
TRPs的不同生理功能和调节机制影响着它们与疾病之间的关系，因此靶向一个或多个可以缓解对应症状，大多数TRPs都是药物开发和发现的对象。
针对TRP通路的早期药物集中在止疼药方面，随着对TRP通路深入的了解，新的适应症得到扩张，包括呼吸系统疾病，神经和精神疾病，糖尿病和癌症。
TRP通路与镇痛
由于现有疼痛性治疗使用的止痛药——阿片类药物具有上瘾的副作用，容易引起滥用，急需要安全，没有副作用的止痛药。TRP通路在感觉神经元、皮肤和大脑中广泛表达。感觉神经元的神经末梢或感觉小体中多个TRP通路能够将各种外界刺激转化为生理电刺激。感觉神经元中央末端的TRP通路能够放大和调节脊髓中神经递质的释放。大脑中的TRP通路在几个生理过程中起着关键作用。因此，制药公司对TRP通路表现出极大的兴趣。
其中TRPV1，TRPA1，TRPM8作为经典疼痛靶点都在伤害感受器上表达。缓解疼痛的TRP靶点则更为多元化，涵盖TRPM3，TRPV3和TRPV4，TRPM2，TRPC4和TRPC5。
TRP通路与呼吸道疾病
由于TRP在肺部的免疫细胞和结构细胞中广泛表达，TRP通路是治疗呼吸系统疾病的有力靶点。临床试验证明几种TRPV4拮抗剂可以保护肺泡-毛细血管屏障，这些拮抗剂可以保护有肺水肿风险的新冠肺炎患者。目前已经有多项关于呼吸道疾病的适应症在TRPV1，TRPA1，TRPV4这些靶点上展开临床。
TRP通路与生殖泌尿系统疾病
神经性膀胱功能障碍中，表达TRPV1的C纤维驱动的排尿反射在生理条件下并不活跃，但能够恢复对膀胱功能的控制。膀胱内给予足够大剂量的TRPV1激动剂能够增加膀胱容量并减少失禁发作次数。此外，在膀胱中，TRPV4在尿路上皮和逼尿肌中都有表达，TRPV4的激活能够引起持续的肌肉收缩，据此制作激动剂或抑制剂能够改善膀胱活动不足或控制膀胱过度活动。
TRP通路与皮肤科和眼科
在皮肤和眼睛中，TRP是有力的药理学靶点，因为它们适合局部治疗，可能降低严重副作用的风险。TRP通道广泛表达于各种皮肤细胞类型(包括角质细胞、黑素细胞、皮肤附属细胞、神经末梢和免疫细胞)，功能范围从皮肤屏障功能和毛发生长到伤口愈合到皮肤炎症和瘙痒。TRPA1、TRPV3、TRPV4以及TRPV1和TRPM8都是缓解瘙痒的潜在靶点。
TRP通路与中枢神经系统
由于TRPA1的药理或遗传失活可防止中风后导致的缺氧损伤和少突胶质细胞死亡，因此可作为作为脑卒中和多发性硬化的治疗靶点。在Trpa1-/-小鼠中的研究显示TRPA1在焦虑，痴呆和癫痫等疾病中也能发挥一定作用；TRPM2、TRPM3和TRPM4等靶点则在中风，双相障碍，癫痫等症状中具有治疗潜力；抑制TRPCs具有抗焦虑和抗抑郁作用；TRPML1激动剂可以用于治疗神经退行性疾病。
TRP通路与癌症、肥胖和糖尿病
一些TRP通路在癌症中的表达会改变，然而尚不清楚这是疾病导致的原因还是结果。尽管如此，易于给药且过度表达TRP通路的癌症仍然是TRP通路的潜在治疗对象。
饮食中的辣椒素被认为有可能靶向TRPV1，并有助于保持体重健康。在一项前临床中TRPM5-/-小鼠能够在富含碳水化合物的饮食中保持正常体重，而野生型小鼠更容易变肥胖，TRPM8-/-小鼠则与TRPM5-/-小鼠相反，会因为过度进食而肥胖。因此TRPM5和TRPM8是治疗肥胖的潜在靶点。
在二型糖尿病（T2DM）中，感觉神经系统通过TRPV1维持低度炎症而参与了T2DM病的进展，在注射小分子TRPV1抑制剂的Trpv1-/-小鼠的研究中，口服葡萄糖耐量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌都得到了提高，因此TRPV1在治疗二型糖尿病方面具有一定潜力。
总结尽管许多最初的动物模型都无法正确预测临床的疗效，这导致开发临床有效的TRP调节剂药物具有挑战性，有鉴于TRP在慢性疼痛、神经病学，肿瘤学，皮肤病学，肺病学，心脏病学，泌尿学和一些罕见疾病中的致病作用，潜在回报是巨大的。
显然，一刀切的方法是不可行的，需要开发测试来确定可能从治疗中受益的患者亚组。
此外，想要针对TRP通道发现靶向药物需要了解整个结构位点以及激活和失活机制，对于整个种群的鸟瞰图更容易对药物发现策略起到帮助，TRP通道亚族间具有共有的结构特征，这表明他们也具有共有的调节机制，单个子族中获得的信息可以加深对于相似结构特征其他子族通路的理解。
图：TRPC3，TRPM2，TRPN具有相似的结构
下篇将总结各个TRP通路靶点的临床状况，并汇总各个靶点的适应症。
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